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人源甲狀旁腺激素受體結構與功能研究取得重要進展

文章來源:上海藥物研究所   發布時間:2019-04-16  【字號:     】  

  國際學術期刊《科學》(Science)于4月12日以長文(Research Article;DOI: 10.1126/science.aav7942)形式發表了中國科學院上海藥物研究所徐華強團隊和王明偉團隊、浙江大學基礎醫學院張巖團隊以及美國匹茲堡大學醫學院Jean-Pierre Vilardaga團隊的合作研究成果——應用冷凍電鏡技術精準(分辨率=3.0A)解析了1型人源甲狀旁腺激素受體(Parathyroid hormone type 1 receptor, PTH1R)與Gs蛋白復合物的三維結構,揭示了其長效激活狀態下的分子動力學機制,為創制治療骨質疏松癥、甲狀旁腺功能減退癥和惡病質等疾病的新藥奠定了堅實的基礎。

  甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone, PTH)是一種典型的內分泌激素,80多年前被確定為調節血鈣水平的關鍵因子,對維持機體離子穩態和骨骼健全至關重要。PTH與在骨細胞和腎臟細胞中高表達的B類G蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptor, GPCR)家族成員PTH1R特異性結合后激活下游信號通路,進而調節體內的鈣磷代謝。因此,PTH1R是公認的骨質疏松癥治療靶點,目前已有相關藥物(PTH類似物如特立帕肽Teriparatide acetate)應用于臨床。

  上述四個團隊的科學家和研究生在徐華強和王明偉的分工協調下密切合作,刻苦攻關,先后突破了受體表達量低、蛋白穩定性差和復合物形成難等技術瓶頸,獲得了長效配體LA-PTH與PTH1R及Gs蛋白結合的復合物,并解析了其三維結構。該項研究展現了LA-PTH與胞外及跨膜結構域結合的細節,揭示了受體激活的分子機制及其與G蛋白三聚體相互作用的界面。這是首次報道的全長激活狀態1型人源甲狀旁腺激素受體之立體結構和首個處于長時激活狀態下的GPCR三維結構,同時也闡明了持續激活時細胞內環磷酸腺苷(cAMP)信號的轉導機理。由于復合物結構的高分辨率(3.0埃),相關科學家還意外發現了許多有序排列的脂質和膽固醇分子圍繞在受體跨膜區,這種現象可能具有穩定受體構象的效應。

  既往的研究推測內源性配體通過“兩步模式”結合并激活B類GPCR:具有強親和力的配體羧基端首先結合受體的胞外結構域,隨后配體的氨基端插入跨膜結構域的疏水口袋。然而,人們對配體如何從受體上解離卻知之甚少。甲狀旁腺激素既能快速激活其受體又可迅速解離。相關科研人員借助長效激動劑延長了其在受體上的停留時間,隨后通過精巧細致的三維分類技術捕捉到了配體從受體上解離的過程。構象靈活的受體胞外結構域結合配體后仍然保留了其動態的內在特性,并在不斷運動中對展現螺旋結構的配體產生兩種作用:(1)靠近配體產生應力促使其解螺旋和(2)遠離配體減弱其親和力。這兩種效應綜合導致配體羧基端首先從受體上解離。該項研究成果增進了人們對B類GPCR分子識別機制的認識。

  徐華強課題組副研究員趙麗華和博士研究生馬山山、浙江大學博士沈丹丹和美國匹茲堡大學博士Ieva Sutkeviciute為該論文的共同第一作者。參加這項研究的合作單位還有美國文安德研究所(Van Andel Research Institute)、復旦大學和美國哈佛醫學院,經費來自中科院、國家自然科學基金委員會、國家科學技術部、國家衛生健康委員會、美國國立衛生研究院、上海市科學技術委員會、復旦大學和中科院上海藥物所融合創新基金、諾和諾德和中科院研究基金和中美兩國多個人才資助專項(如中科院青年創新促進會)等。

  論文鏈接

 

  圖1:1型人源甲狀旁腺激素受體信號轉導復合物的冷凍電鏡結構。左,冷凍電鏡密度圖;中,結構模型;右,高分辨率密度圖顯示脂質圍繞受體形成帶狀結構,藍色箭頭示意膽固醇,透明盤狀密度表示膠團微束。綠色,人源甲狀旁腺激素受體(PTH1R);橙色,長效甲狀旁腺激素(LA-PTH);黃色,G蛋白α亞基;青色,G蛋白β亞基;藍色,G蛋白y亞基;灰色,納米抗體。

 

  圖2:1型人源甲狀旁腺激素受體活化的可能模型。多肽激動劑結合受體后誘導跨膜結構域6(TM6)外移,隨后G蛋白與受體相互識別。在完全激活的1型人源甲狀旁腺激素(PTH1R)復合物中,胞外結構域圍繞多肽螺旋晃動,導致兩者相對遠離和多肽羧基端(C-ter)的去螺旋,進而兩者完全解離。除了TM6為紅色,受體標記為綠色。多肽為彩虹漸變色。




(責任編輯:葉瑞優)

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