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研究發現高脂飲食導致肥胖和糖脂代謝紊亂新機制

2019-04-18 上海營養與健康研究所
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  近日,中國科學院上海營養與健康研究所樂穎影研究組發現甲酰肽受體2(Fpr2)在高脂飲食導致的肥胖、慢性炎癥、胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂中發揮重要作用,并揭示相應的細胞和分子機制。

  隨著飲食結構和生活方式的改變,肥胖及2型糖尿病已成為全球性的流行性疾病。慢性炎癥反應在2型糖尿病的發生發展中發揮重要作用。在慢性代謝性炎癥反應中,代謝組織器官中發生巨噬細胞浸潤,巨噬細胞M1型極化、炎性細胞因子表達升高,使組織器官的胰島素敏感性下降,最終導致胰島素抵抗和2型糖尿病的發生。但當前沿研究對影響巨噬細胞浸潤及M1型極化的因素尚不完全清楚。

  Fpr2屬于趨化物質受體,主要在單核/巨噬細胞和嗜中性粒細胞表達,能和多種類型的配體結合,誘導細胞遷移。Fpr2在機體的免疫防御反應和炎癥相關疾病(哮喘、慢性腸炎、急性肝損傷等)的發生發展中具有重要作用,但在慢性代謝性疾病中的作用尚不清楚。

  該研究探討了小鼠Fpr2在高脂飲食誘導的肥胖、胰島素抵抗及糖脂代謝紊亂中的作用及機制。研究發現,Fpr2在高脂飲食誘導的肥胖小鼠以及db/db小鼠的脂肪組織(主要在脂肪組織的基質血管部分)表達升高。Fpr2全身敲除不影響小鼠在正常飲食時的代謝表型,但可顯著改善高脂飲食導致的肥胖、胰島素抵抗、高血糖、高血脂和脂肪肝,顯著升高小鼠的體溫、增加能量消耗、降低體脂含量,并降低外周血炎性細胞因子水平,減少脂肪組織、肝臟和骨骼肌中巨噬細胞浸潤,抑制巨噬細胞M1型極化。這些結果提示Fpr2可能通過影響能量代謝、促進慢性炎癥反應而參與高脂飲食導致的肥胖及糖脂代謝紊亂的發生。骨髓移植實驗發現,將野生型小鼠的骨髓移植至Fpr2敲除(Fpr2 KO)小鼠后,高脂飲食誘導的肥胖、代謝組織器官炎癥、胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂加重;Fpr2 KO小鼠的骨髓移植至野生型小鼠則結果相反。這一結果提示骨髓來源的Fpr2表達細胞在高脂飲食導致的肥胖、慢性炎癥和糖脂代謝紊亂中發揮重要作用。通過培育髓系細胞Fpr2特異性敲除小鼠(Fpr2 MKO),發現高脂飲食Fpr2 MKO小鼠的體重、體溫、能量代謝、代謝組織器官炎癥、胰島素敏感性和糖脂代謝變化與Fpr2全身敲除小鼠相似。這些結果提示巨噬細胞Fpr2在高脂飲食誘導的肥胖、胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂中發揮重要作用。機制研究發現,在高脂飲食小鼠,Fpr2敲除可能通過促進骨骼肌產熱而增加能量消耗;脂肪細胞通過泌血清淀粉樣蛋白3(serum amyloid A3)及其它Fpr2激動劑而促進巨噬細胞遷移;Fpr2敲除能降低巨噬細胞對脂肪組織趨化分子的趨化反應、抑制巨噬細胞M1型極化、抑制巨噬細胞的炎性因子表達。綜上所述,該研究發現在高脂飲食時,Fpr2通過影響能量代謝,通過增強巨噬細胞對代謝組織Fpr2激動劑的趨化反應以及促進巨噬細胞M1型極化而加重炎癥反應,從而導致肥胖、胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂發生。Fpr2是治療肥胖相關的胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂的潛在新靶標。

  相關研究成果以Fpr2 Deficiency Alleviates Diet-Induced Insulin Resistance Through Reducing Body Weight Gain and Inhibiting Inflammation Mediated by Macrophage Chemotaxis and M1 Polarization為題,發表在Diabetes上。該研究得到了來自科技部、國家自然科學基金委等的項目資助,以及美國國立衛生研究院Frederick癌癥研究所、澳門大學等支持。

  論文鏈接 

敲除Fpr2通過抑制代謝組織慢性炎癥而改善高脂飲食導致的糖脂代謝紊亂

打印 責任編輯:程博

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