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基因編輯視網膜感光細胞治療遺傳性致盲疾病研究獲進展

2019-04-18 中國科學技術大學 神經科學研究所
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  近日,中國科學技術大學生命科學與醫學部教授薛天研究組、中國科學院神經科學研究所研究員仇子龍研究組合作,結合視覺神經生物醫學與創新基因編輯技術,首次通過同源重組修復方法(Homology directed repair, HDR)在小鼠視網膜非分裂感光細胞中實現精準基因修復,使視網膜色素變性小鼠重獲部分視覺功能。

  視網膜色素變性是一種常見遺傳性眼科疾病,表征為患者視網膜內感光細胞逐漸退化,出生后伴隨嚴重夜盲,視覺區域逐漸減小直至徹底失明,尚無有效治療手段。CRISPR-Cas9基因編輯是治療遺傳性疾病的潛在手段之一,切割基因組后一般會發生兩種DNA修復機制:非同源末端連接(NHEJ)和同源重組修復。HDR可精準將錯誤基因根據模板修復為正確序列,具有更為優秀的治療遺傳性疾病潛力。直接基因編輯修復受遺傳突變影響器官的成體細胞,可在定點恢復受累器官功能的同時又不觸及生殖細胞,是安全有效的基因編輯治療遺傳疾病策略。但自然發生的HDR依賴于細胞有絲分裂,對于出生后失去分裂能力的多種體細胞(例如感光細胞)來說,HDR發生效率極低,難以實現在體基因修復。這成為阻礙CRISPR-Cas9基因編輯技術用于成體體細胞治療遺傳性疾病的關鍵點。

  為了解決上述問題,實現HDR對視網膜色素變性等遺傳性疾病的精準治療,該研究在CRISPR/Cas9基礎上,創新引入了MS2-RecA復合蛋白系統。RecA為原核表達的可促進同源重組的蛋白酶,研究人員通過改造獲得具有MS2結合區的向導RNA,使MS2可與其結合。MS2-RecA復合蛋白即可在DNA切割部位附近招募更多模板DNA,并協助同源重組的發生,從而提高在體同源重組修復的效率。這種利用Cas9/RecA的新型基因編輯方法被稱為Targeted-RecA Enhanced homology-Directed repair,簡稱TRED。利用這一方法,該研究成功實現了TRED矯正非分裂期感光細胞的基因突變,在基因水平、cDNA水平和蛋白水平上,修復了視網膜內視桿細胞的視網膜色素變性突變,遏制部分視桿和視錐細胞的退化,修復視網膜色素變性小鼠的部分視覺感光能力。

  該研究實現了出生后非分裂細胞的同源重組基因矯正和相關器官功能修復,提出的TRED方法有望應用于多種人類遺傳疾病的在體治療。

  相關成果以In vivo genome editing rescues photoreceptor degeneration via a Cas9/RecA-mediated homology-directed repair pathway為題,在線發表于Science Advances。中國科大生醫部生命科學學院博士研究生才源、姚藝川,神經所程田林為共同第一作者,薛天、中國科大副研究員章梅、仇子龍為共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金委、科技部,以及中科院戰略性先導科技專項、“人類前沿科學計劃”青年科學家資助項目等資助。

  論文鏈接 

TRED工作原理以及小鼠視網膜在體基因編輯治療效果

 

打印 責任編輯:程博

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